可增强 DNA 修复并延缓衰老

科学公报

裸鼹鼠中 cGAS 介导的机制

可增强 DNA 修复并延缓衰老

2025年10月15日 16:09

裸鼹鼠虽然相貌平平，但却因其寿命长、抗癌能力强而备受关注。Chen等人揭示了这些啮齿动物延缓衰老的分子机制：环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合酶 (cGAS) 的改变。cGAS 已知能够感知胞浆 DNA 并启动免疫防御反应。

与抑制细胞核内同源重组 DNA 修复的人类 cGAS 不同，裸鼹鼠的 cGAS 酶有四个氨基酸变化，使其能够增强 DNA 修复，从而延缓衰老并延长寿命。

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裸鼹鼠是一种寿命极长的啮齿动物，最长寿命可达约37年。尽管人们认为其超长寿命源于多种影响生物过程的适应性变化，但保护裸鼹鼠免受基因组不稳定性（衰老的主要特征）影响的分子机制仍不清楚。

早期研究表明，DNA传感器环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合酶（cGAS）通过抑制同源重组（HR）途径参与调控DNA双链断裂修复，从而促进基因组不稳定。尽管DNA修复蛋白功能的增强有助于长寿的进化，但进化是否选择了cGAS等负调控因子的减弱仍不清楚。

但在一系列检测中，研究人员发现裸鼹鼠 cGAS 与人类和小鼠 cGAS 相比，能够增强同源性修复效率。这种功能逆转是由 cGAS 蛋白 C 端结构域内四个特定氨基酸残基的替换介导的。从机制上讲，这种氨基酸改变使裸鼹鼠 cGAS 能够通过调节其泛素化状态，从而改变其与分离酶 P97 的相互作用，延长其在 DNA 损伤后在染色质上的停留时间。裸鼹鼠 cGAS 在染色质上的长期存在促进了经典同源性修复因子 RAD50 与 FANCI（一种主要与范康尼贫血途径相关的因子）之间形成复合物。

研究人员进一步证明 FANCI 促进了 RAD50 在染色质上的募集，从而增强了同源性修复。因此，裸鼹鼠cGAS能够减轻应激诱导的细胞衰老，缓解器官退化，并延长果蝇的寿命。至关重要的是，逆转这四个氨基酸残基会消除这些保护作用。

此外，通过腺相关病毒介导将裸鼹鼠cGAS递送至老年小鼠，可以减轻虚弱症，延缓毛发变白，降低循环中免疫球蛋白G和白细胞介素-6的水平，并降低多种组织中的细胞衰老标志物。再次强调，这些有益作用依赖于这四种特定的氨基酸。

利用比较分子生物学，研究人员的研究揭示了cGAS在HR修复中的负调控功能在寿命最长的啮齿动物裸鼹鼠中被逆转，这是通过改变四个特定的氨基酸残基来实现的。这种改变赋予裸鼹鼠cGAS更强的能力，使其能够稳定基因组，对抗细胞衰老和器官老化，并延长寿命和健康寿命。

总的结论是：操控cGAS可能构成一种延长寿命的机制。

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