科学公报｜HA受体CD44信号通路在皮肤修复与再生的作用

科学公报

HA受体CD44信号通路在皮肤修复与再生的作用

2025年12月14日 08:37

透明质酸（HA）自1934年被首次提取以来，一直在医美领域中扮演着重要角色。

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华熙学苑文献解读将探索HA的独特之处，展示其在医美中的核心作用和巨大价值。

皮肤创伤后的愈合过程往往伴随瘢痕形成，尤其是增生性瘢痕（HTS）的防治仍是临床难题。现有疗法对瘢痕的改善效果有限，其核心原因在于对伤口愈合各阶段（止血、炎症、增殖、重塑）的调控机制尚未完全阐明。研究发现，组织损伤后，CD44受体及其特异性配体透明质酸（HA）的表达显著上调，提示二者构成的信号轴可能在伤口愈合中发挥关键作用。

然而，CD44与不同分子量HA的相互作用如何影响炎症平衡、细胞功能及瘢痕形成，以及如何通过调控该信号轴实现无瘢痕再生，尚未形成系统认知。为此，来自美国约翰・霍普金斯大学、迈阿密BioTissue公司等机构的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表综述，首次系统梳理了CD44信号在皮肤伤口愈合中的多重作用，重点解析了不同分子量HA对CD44功能的调控差异，并提出通过人羊膜来源的HC-HA/PTX3复合物激活CD44再生潜能的新范式，为瘢痕防治和再生医学提供了理论依据。

CD44是一种广泛表达于脊椎动物细胞表面的非激酶跨膜糖蛋白，其结构包括胞内域、跨膜域和胞外域（含N端配体结合位点），可通过胞内外域的相互作用介导细胞与外界环境的信号传递。

CD44存在两种主要异构体：

1. 标准型（CD44s）：由恒定外显子编码，主要通过胞外域结合HA，调控细胞增殖、黏附和迁移等基础功能。

2. 变异型（CD44v）：通过可变外显子（6-15号）剪接形成，除结合HA外，还可作为共受体与细胞因子（如HGF）、生长因子（如VEGF）结合，激活c-Met、VEGFR-2等受体酪氨酸激酶信号通路，参与复杂的组织重塑过程。

异构体的转换（如CD44v向CD44s转换）由异质核核糖核蛋白M（hnRNPM）介导，受上皮剪接调节蛋白1（ESRP1）负调控，这一过程与上皮-间质转化（EMT）密切相关，在伤口纤维化和瘢痕形成中起重要作用。

CD44与HA的结合存在三种亲和力状态：

1. 静息态：无法与HA结合；

2. 可诱导激活态：受细胞因子、生长因子等外界刺激后转为激活态；

3. 持续激活态：无需外界刺激即可高亲和力结合HA。

激活后，CD44通过以下机制调控细胞功能：

与HA结合后引发膜定位改变，激活PI3K/AKT、RhoGTPases等下游信号通路，影响细胞增殖与迁移；

与Ezrin-Radixin-Moesin（ERM）家族蛋白结合，介导细胞骨架重组，参与伤口收缩与血管生成。

CD44广泛表达于中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫细胞表面，通过调节其功能影响炎症的启动与消退。

1. 中性粒细胞：CD44通过与HA、PSGL-1结合，介导中性粒细胞与血管内皮的黏附及向伤口迁移；激活后还可通过释放Galectin-9调节T细胞活性。LMW-HA可通过CD44放大中性粒细胞的炎症反应，而HC-HA/PTX3则促进活化中性粒细胞凋亡，避免炎症过度。

2. 巨噬细胞：CD44通过调节软骨素硫酸化修饰影响HA结合能力——M1型巨噬细胞（促炎）的CD44硫酸化水平低，与HA结合增强，释放促炎因子；M2型巨噬细胞（抗炎）则相反，通过IL-10等因子促进炎症消退。HMW-HA和HC-HA/PTX3可诱导巨噬细胞向M2型极化，而LMW-HA则维持M1型表型。

3. T细胞：CD44是记忆T细胞的标志，通过与Lck激酶结合增强T细胞受体信号，促进其活化与增殖。HC-HA/PTX3可通过CD44抑制CD4+T细胞活化，同时促进调节性T细胞（Tregs）扩增，减轻适应性免疫反应引发的组织损伤。

1. 角质形成细胞与上皮再生：CD44（尤其是CD44v3-v10）通过与层粘连蛋白332、syndecan-1相互作用，调控角质形成细胞的迁移、增殖及表皮屏障修复。HA激活的CD44可通过RhoGTPases信号促进细胞骨架重组，加速伤口再上皮化。

2. 血管内皮细胞与血管新生：CD44通过与寡聚HA（O-HA）、ERM蛋白结合，促进血管内皮细胞的管腔形成和F-肌动蛋白分支，是伤口血管生成的关键调控因子。CD44缺失会导致血管内皮细胞排列紊乱，影响新生血管完整性。

3. 成纤维细胞与纤维化：CD44s（鼠源）和CD44v（人源）通过结合纤连蛋白、乳酸等分子，调控成纤维细胞向伤口迁移；其与TGF-β1的正反馈环路可促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化（α-SMA表达上调），参与胶原沉积。HC-HA/PTX3可通过抑制该环路减少纤维化，甚至使肌成纤维细胞逆转为正常成纤维细胞。

HA的分子量是决定CD44功能的关键因素，不同分子量HA通过CD44介导的生物学效应截然不同：

1. 高分子量HA（HMW-HA，>1000kDa）：通过交联CD44形成簇状结构，激活抗炎、抗纤维化信号，促进M2型巨噬细胞极化和正常组织结构恢复，与胎儿无瘢痕愈合密切相关。

2. 低分子量HA（LMW-HA，<500kDa）：通过单体CD44激活TLR4/NF-κB通路，诱导促炎因子释放（如IL-1β、TNF-α），促进中性粒细胞浸润和肌成纤维细胞分化，加剧瘢痕形成。

3. 寡聚HA（O-HA，6-22mer）：作用具有双重性，6-8merO-HA可通过CD44促进伤口闭合，但高浓度时可能激活炎症反应，其机制仍需进一步明确。

4. HC-HA/PTX3复合物：由人羊膜来源的HMW-HA与重链1（HC1）、五聚蛋白3（PTX3）组成，是激活CD44再生功能的新范式。其通过CD44抑制炎症、减少纤维化，并促进干细胞静息与自我更新，在角膜修复、疼痛缓解等方面已显示出优异效果。

图1：不同分子量透明质酸（HA）激活的CD44信号在伤口愈合中作用的示意图。

图2：在各种分子量的透明质酸及含透明质酸的复合物调控下，CD44在伤口愈合中发挥多种功能。

高血糖通过透明质酸酶降解HA，减少CD44配体，导致血管内皮细胞NO生成减少、细胞骨架紊乱，延缓愈合。激活CD44信号（如补充HA）可改善血管功能，促进糖尿病伤口修复。

老年皮肤HA含量降低，尤其是<300kDa的HA缺失。250kDaLMW-HA可通过CD44促进胶原I/III表达，加速老化伤口愈合；而HMW-HA则通过CD44延缓皮肤衰老，维持组织弹性。

银屑病皮损中CD44表达下调，LMW-HA通过CD44加剧表皮炎症；烧伤伤口中CD44与MMP-9高表达相关，可能延缓愈合，提示调控CD44信号可改善此类慢性伤口预后。

图3：CD44在皮肤伤口愈合中调节炎症和组织重塑的细胞机制。

图4：CD44与DAMP相关蛋白的相互作用。

CD44是干细胞（如间充质干细胞、表皮干细胞）的标志物，通过以下机制促进皮肤再生：

介导干细胞向伤口迁移、定植，增强其增殖与分化能力；

与骨桥蛋白结合激活HIF1A/CREBBP通路，促进毛囊再生；

HC-HA/PTX3通过CD44维持干细胞多能性，为再生提供细胞来源。

动物实验证实，CD44+干细胞移植可加速全层皮肤缺损的愈合，减少瘢痕并促进毛发再生，为临床再生疗法提供了实验依据。

图5：CD44与HC-HA/PTX3相关蛋白的相互作用。

图6：与伤口愈合相关的CD44介导的生物学过程分析。

该综述系统阐明了CD44信号在皮肤伤口愈合中的核心作用：作为HA的主要受体，CD44通过调控免疫细胞功能、细胞增殖与迁移、纤维化等过程，贯穿伤口愈合的全阶段；其功能受HA分子量严格调控——HMW-HA和HC-HA/PTX3通过CD44促进抗炎与再生，LMW-HA则倾向于引发炎症与瘢痕。研究的核心价值在于：揭示了CD44异构体转换、HA分子量差异对愈合结局的影响，为靶向干预提供了分子靶点；提出HC-HA/PTX3激活CD44再生功能的新策略，为无瘢痕愈合开辟了新路径；明确了CD44在糖尿病、老化等特殊伤口中的作用，为个性化治疗提供了依据。

未来研究需进一步探索CD44下游特异性效应分子，优化HA/HC-HA/PTX3的递送方式，推动其从基础研究向临床转化，最终实现皮肤伤口的再生性修复。

参考文献：

[1] Guan, A. Y., Chen, Y., Tseng, S. C., & Lin, Q. CD44 signaling in skin wound healing and regeneration. Journal of Translational Medicine, 2025, 23:880. https://doi.org/10.1186/s12967-025-06913-5.

来源：华熙学苑。Bioπ中国美肤科学传播平台发布本文只是为了更多的信息参考，不代表任何有倾向性的投资意见或市场暗示。